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秦明照 何燕
首都医科大学附属北京同仁医院，北京 100730
噻唑烷二酮类（TZD）作为一种胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶体增生激活受体g（PPARg），改善糖代谢，首先用于降低血糖的治疗。近年来TZD降糖以外的作用更受关注，通过改善脂代谢紊乱；升高脂联素水平；降低血压；改善凝血和纤溶异常；降低C反应蛋白（CRP）水平；减轻血管的炎症反应等起到预防和治疗动脉粥样硬化（AS）的作用，同时可通过上述部分机制减少支架内再狭窄（RS）的发生。
一、TZD简介
TZD及其靶分子TZDs为一类具有2，4－二酮噻唑烷（thiazolidine－2，4－ione）结构的化合物，包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、噻格列酮（ciglita－one）和英格列酮（englitazone）等，作为药物，统称为格列酮类（glitazones）。此类药物通过激活PPARg，增加机体内多种影响糖脂代谢基因的转录，使胰岛素作用放大，增加胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗。
二、TZD通过PPARg介导改善AS的机制
1. 改善糖、脂代谢紊乱及降低血压
高血糖、血脂紊乱及高血压均是发生AS的独立危险因素，通过造成血管壁的功能性损害，促进AS的形成。TZD激活PPARγ后通过加强胰岛素的信号转导，增强外周组织对葡萄糖的转运，增加机体对胰岛素的敏感性，葡萄糖利用率明显升高，肝糖输出减少，降低血糖水平；TZD能降低血甘油三酯（TG）水平，轻度增高高密度脂蛋白（HDL－C），可使小而密的低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）转变为不易被氧化的颗粒较大的LDL－C，而且有研究发现TZD可以增加肝脏对胆固醇的吸收，降低脂质在外周组织的聚集，因此，对预防AS具有重要意义。
TZD能够改善血管对舒张因子的反应性，降低血管阻力，起到降低血压的作用。Sugawara等证实PPARg配体可以显著降低内源性血管紧张素Ⅱ1型受体（ATⅡ1R）的表达。另有研究发现，TZD可以诱导内皮细胞释放利钠肽，抑制内皮素的释放，通过调节内皮衍生的血管活性物质的生成而影响血管张力，改善血管弹性，降低收缩压和舒张压。
2. 升高脂联素水平
脂联素（adiponectin）是一种主要由白色脂肪组织分泌的蛋白产物。在生物体内有抗动脉粥样硬化的作用。体外试验发现，脂联素能够抑制肿瘤坏死因子－a（TNF－a）诱导的血管内皮细胞黏附分子表达，阻止AS发生。TZD可以通过促进产生脂联素的脂肪细胞生成和选择性激活PI－3K通路增加脂联素的合成。
3. 改善凝血和纤溶异常，抑制血小板聚集
组织型纤溶酶原（t－PA）降低，纤溶酶原激活抑制物－1（PAI－1）显著升高表示机体处于高凝状态，有形成血栓倾向，易导致AS。TZD能直接抑制内皮细胞（EC）、血管平滑肌细胞（VSMCs）和脂肪细胞合成PAI－1。关于TZD对这些细胞产生不同影响的机制，人们推测可能与细胞膜表面受体以及PAI－1基因多态性、转录起始位点变化引起的细胞内信号转导通路的差异有关，尚需要进一步研究证实。
CD40主要表达于Ｂ细胞、单核细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞等，CD40与CD40L结合后可以导致多种炎症反应。CD40 CD40L信号系统不仅参与免疫反应调节，还可促进AS的发生发展，阻断CD40 CD40L系统可抑制AS的发生发展，增加斑块的稳定性。TZD可以阻止凝血酶诱导的CD40L 表达和释放，还能够通过抑制一氧化氮合酶（ｅNOS）和成血小板物质的表达，起到降低血小板聚集和延迟动脉内血栓的形成，起到预防AS的作用。 | 
